托法替布(tofacitinib)

通用名稱：托法替尼

商品名稱：Tofacinix

全部名稱：托法替尼, 托法替布,tofacitinib,Tofacinix,Tofanib,Tofaxen

適應(yīng)癥

本品用于不能耐受甲氨蝶呤或應(yīng)用甲氨蝶吟效果不佳的中至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

用法用量

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請(qǐng)閱讀具體藥物說(shuō)明書使用，或遵醫(yī)囑。

枸櫞酸托法替尼片：

1、推薦劑量為5mg，2次/日，口服。

2、本品可單用，也可與甲氨蝶呤等非生物類改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）合用。

不良反應(yīng)

1、最常見(jiàn)的感染為呼吸道感染，鼻明炎和尿路感染。

2、常見(jiàn)的嚴(yán)重感染包括肺炎、蜂窩織炎、帶狀疹、尿路感染。

3、常見(jiàn)的惡性腫瘤為肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)直場(chǎng)癌、腎癌，前列腺癌，淋巴瘤、惡性黑色素瘤。

4、其他不良反應(yīng)包括：

1）貧血、脫水、失眠、感覺(jué)異常、呼吸困難。

2）咳嗽、鼻竇充血、腹痛、消化不良、嘔吐。

3）胃炎、惡心、脂肪肝、皮疹、紅斑、瘙癢。

4）肌肉骨胳痛，關(guān)節(jié)痛、肌腱炎、關(guān)節(jié)腫大、發(fā)熱、疲乏，外周水腫。

5、實(shí)驗(yàn)室檢查常見(jiàn)淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、肝酶升高、血脂升高、肌酐升高。

禁忌

1、感染者禁用。

2、低蛋白血癥（<9g/dL）患者禁用。

3、妊娠期婦女只有在益處大于對(duì)胎兒傷害的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可使用。

4、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)本品可通過(guò)大鼠乳汁分泌，是否通過(guò)人類乳汁分泌尚未確定，哺乳期婦女應(yīng)權(quán)衡本品對(duì)其的重要性，選擇停藥或停止哺乳。

5、兒童的有效性尚未確定。

注意事項(xiàng)

1、本品不能用于感染的思者，包括局部感染。下列患者使用本品的利弊應(yīng)事先充分考慮：

（1）有慢性或復(fù)發(fā)性感染的患者。

（2）有肺結(jié)核病史的患者。

（3）有嚴(yán)重或機(jī)會(huì)性感染病史的患者。

（4）曾經(jīng)居住或旅行到過(guò)一些具有典型的地區(qū)性肺結(jié)核或真菌病流行地域的患者。

（5）處于有感染風(fēng)險(xiǎn)的環(huán)境中的患者在用藥期間和用藥完成后，都要對(duì)患者進(jìn)行產(chǎn)密的感染觀察，如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染，機(jī)會(huì)性感染和敗血癥應(yīng)立即停藥，用藥期間發(fā)生新的感染的患者，需要進(jìn)行適合免疫力低下人群的及時(shí)和完整的診斷檢查，并且在嚴(yán)密觀察下采取適當(dāng)?shù)目股刂委煛?/p>

2、使用本品前應(yīng)排除結(jié)核感染，包括潛伏性或活動(dòng)性結(jié)核感染。使用本品前應(yīng)先治療結(jié)核感染。

3、本品可導(dǎo)致病毒感染復(fù)發(fā)（如帶狀胞疹），對(duì)乙肝病毒的影響尚未確定，在開(kāi)始本品治穿前應(yīng)排除乙肝，內(nèi)肝病毒感染。

4、臨床試驗(yàn)中使用本品治療的患者有發(fā)生非黑色素皮膚癌的報(bào)告，使用本品期間應(yīng)定期進(jìn)行皮膚檢查。

5、臨床試驗(yàn)中使用本品治療的患者有發(fā)生胃腸穿孔的報(bào)告，應(yīng)慎用于胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)高的患者（想室炎）。用藥過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密觀察胃腸穿孔的癥狀和體征，以期早期發(fā)現(xiàn)6.本品治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞，中性粒細(xì)胞及血紅蛋白，ALT及血甜水平7。本品對(duì)免疫接種反應(yīng)的影響商未確定，使用車品期間應(yīng)避免接種活疫苗。

貯藏

密封，遮光，貯于20-25℃。

作用機(jī)制

1、本品是一種JAK制抑制劑。JAK是一種細(xì)胞內(nèi)酶，負(fù)責(zé)傳遞細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子或相互作用的生長(zhǎng)因子受體所產(chǎn)生的信號(hào)從而影響造血和免疫細(xì)胞的生理過(guò)程，在信號(hào)通路中，JAKs磷酸化并激活一些信號(hào)傳感器和轉(zhuǎn)錄激活因子（STATs），這類物質(zhì)能夠調(diào)節(jié)包括基因表達(dá)在內(nèi)的細(xì)胞活性，本品能夠作用于信號(hào)通路中的JAKs，抑制信號(hào)傳感器和轉(zhuǎn)錄激活因子（STATs）的磷酸化和激活。

JAK激酶通過(guò)配對(duì)的JAKs來(lái)傳輸細(xì)胞因子信號(hào)（如JAK1/JAK3、JAK1/JAK2、JAK1/TyK2、JAK2/JAK2）。

在體外實(shí)驗(yàn)中，本品對(duì)JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK2/JAK2組合的半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為406、56和1377nmol/。然而，本品對(duì)特定JAK組合的抑制作用與療效的相關(guān)性尚不清楚。

2、循環(huán)中CD16和CD56+天然殺傷細(xì)胞數(shù)量的降低與本品呈劑量依賴性，預(yù)計(jì)開(kāi)始治療后的8-10周其數(shù)量降至最低，且停藥后的2-6周會(huì)恢復(fù)。B細(xì)胞數(shù)量的增加與本品亦呈劑量依賴性。循環(huán)中T淋巴細(xì)胞數(shù)，T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+和CD8+）數(shù)的變化較小而且不一致，這些變化的臨床意義尚不清楚。

3、本品治療6個(gè)月后的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者血清中IgG、IgM和IgA的水平比對(duì)照組要低，然而這種差異較小并且不呈劑量依賴性。

4、在RA患者接受本品治療后，血清CRP迅速而持久的降低，這種變化在停藥后2周內(nèi)也不會(huì)完全恢復(fù)。

安全與療效

托法替尼治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效和安全性：一項(xiàng)采用托法替尼（托法替布）治療中 – 重度 RA 患者的安全性和療效的開(kāi)放標(biāo)簽、長(zhǎng)期擴(kuò)展研究，匯總了來(lái)自兩項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究數(shù)據(jù)，涵蓋了托法替尼的 I、II 或 III 期臨床研究，所報(bào)道的療效數(shù)據(jù)長(zhǎng)達(dá) 48 個(gè)月。

托法替布的初始治療劑量為 5 mg 或 10 mg BID。共納入了 4102 例治療患者（5963患者 – 年）；平均（最大）治療療程為 531（1844）天。結(jié)果證實(shí)，托法替布的穩(wěn)定療效可長(zhǎng)達(dá) 4 年 。

同時(shí)，一項(xiàng)為期12個(gè)月的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，717例接受甲氨蝶呤作為基礎(chǔ)治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)接受托法替尼( 5 或10mg，bid) 、 阿達(dá)木單抗( 40mg，皮下注射， 每2周1次) 或安慰劑治療。

結(jié)果顯示，6個(gè)月后，托法替尼5和10mg組、 阿達(dá)木單抗 40mg治療組 ACR20反應(yīng)率分別為51.5%，52.6%和47.2%，明顯高于安慰劑對(duì)照組28.3% ，各治療組 DAS28-4評(píng)分小于2.6的患者比例明顯也高于安慰劑對(duì)照組；

在第3個(gè)月時(shí)托法替尼5和10mg組、 阿達(dá)木單抗40mg治療組 HQA-DI評(píng)分分別比基線水平降低 0.55，0. 61和0.49，明顯優(yōu)于安慰劑對(duì)照組0.24 。試驗(yàn)結(jié)果同時(shí)顯示上述反應(yīng)至治療結(jié)束( 12 個(gè)月) 時(shí)一直保持穩(wěn)定。